Die große Belagerung, wird in Malta die Belagerung der Johanniterfestungen und -städte durch die Türken im Jahre 1565 bezeichnet. Die Stadt Valletta gab es damals noch nicht, die Ritter lebten in Birgu, dem heutigen Vittoriosa.
Am 18. Mai 1565 tauchte die türkische Flotte vor Maltas Küste auf. Am 24. Mai eröffnete sie das Feuer auf die Festung St. Elmo an der Einfahrt zum Grand Harbour. Über 30 Tage lang wehrte sich dessen Besatzung, von der keiner den Angriff überlebte. Nach der Einnahme des Forts ließ der türkische Oberbefehlshaber, Mustafa Pascha, die Leichen der Christen an Kreuze nageln und mit der Strömung in den Grand Harbour treiben. Bei deren Anblick gab der Grossmeister des Ordens, La Valette, den Befehl, alle türkischen Gefangenen zu enthaupten und ihre Köpfe als Kanonenkugeln zum Feinde zu schicken. Danach bauten die Türken ihre Kanonen auf der Landzunge auf, auf der heute Valletta liegt, und beschossen von dort aus Birgu und das Fort St. Angelo, Senglea und andere Stützpunkte des Ordens mit bis zu 200 kg schweren Steinkugeln. Fast drei Monate lang währte der Kampf, in dem die Ritter und ihre Hilfstruppen zahlenmäßig deutlich unterlegen waren. Als die Ritter ihre Sache schon fast verloren gaben, erreichte die Türken am 7. September die Nachricht von der Landung eines sizilianischen Hilfskorps in der Melliehabucht im Norden der Insel. Da sie deren Stärke überschätzten und zudem auch schon die Herbststürme einsetzten, beschlossen sie den Rückzug - Malta war gerettet.
